未代謝葉酸通常來自合成葉酸的超額攝取
口服葉酸在人體主要有二種吸收形式：
小腸絨毛吸收
肝臟轉換合成葉酸(folic acid)為活性形式
活性葉酸幾乎均走小腸絨毛吸收型式。
而人體腸道對於將合成葉酸(第二代葉酸)轉化為 5-MTHF的能力非常有限，大多數均以未修飾的形態進入肝門靜脈循環。
少部分第二代葉酸進入小腸後轉化為Dihydrofolate(DHF)-> Tetrahydrofolate(THF)-> 等多步驟後為人體利用。
Dihydrofolate
Tetrahydrofolate
5,10-Methylene Tetrahydrofolate
5-Methyltetrahydrofolate
人體唯一能利用的活性形式
小腸
第二代葉酸
未代謝葉酸
血液
根據多件人體生體利用率研究，健康受試者口服合成葉酸的劑量大於200μg 時，在循環系統中(血液、尿液)就會發現未代謝葉酸 (UMFA, Unmetabolized Folic Acid)，幾乎是口服量的40%以上。(Am J Clin Nutr. 2010 Jun;91(6))
Nutrition Examination Survey (2001–2002) who had no evidence of renal dysfunction or history of stroke, recent anemia therapy, or diseases of the liver, thyroid, or coronary arteries (n = 852). Points represent least-squares geometric means adjusted for sex, age, and race-ethnicity. Points are plotted at the category medians. Points with the same lowercase letter do not differ
significantly. Folic acid in serum was measured by using affinity/HPLC with electrochemical (coulometric) detection.
未代謝葉酸的毒性
未代謝葉酸會降低自然殺手細胞的細胞毒殺能力
自然殺手細胞(NK細胞, Natural Killer cells) 可辨識非正常細胞 (例如受到病毒感染之細胞) 進行撲殺，此種細胞毒殺能力屬於非專一性免疫 (Non-specific Immune Response)。
更多參考資料：The Folate Cycle As a Cause of Natural Killer Cell Dysfunction and Viral Etiology in Type 1 Diabetes – Frontiers
未代謝葉酸會降低免疫系統殺死惡性或癌前細胞的能力
出生時未代謝葉酸濃度較高的兒童，食物過敏的機率增加
未代謝葉酸濃度高(伴隨維生素B12缺乏)之老年人，患認知障礙或貧血之機率提高
詳見本平台另一篇文章【葉酸陷阱－別讓錯誤的補充掩蓋了您身體的需求】。
未代謝葉酸無法穿過血腦屏障、進而干擾甲基葉酸亦無法順利通過血腦屏障
血腦屏障(blood brain barrier, BBB)是體內一套複雜的阻擋機制，主要是選擇性的防止某些物質進入血液與大腦，只讓必要的物質通過血腦屏障。
未代謝葉酸UMFA無法穿越血腦屏障，而唯一活性型式5-MTHF甲基葉酸則能夠穿越血腦屏障。
未代謝葉酸除了無法穿越血腦屏障外，還會和細胞膜上的受器－葉酸結合蛋白－結合，造成原本可通過血腦屏障的甲基葉酸也無法通過，引發後續的連鎖反應包括腦脊髓液中的活性甲基葉酸量下降，進而引發神經傳遞失常等問題。
如何降低未代謝葉酸的發生?
因為未代謝葉酸UMFA大多來自合成葉酸的超量攝取、及人體處理能力，因此選擇活性葉酸型式5-MTHF即能解決此問題。